Kommandør Shepard skal endnu engang redde menneskeheden fra overmagten og denne gang ser opgaven større ud end nogensinde.
For når Mass Effect 3 udkommer i julen 2011 bliver det med et massivt angreb mod jorden som årsag, og det er endnu engang The Collectors som tilsyneladende har set sig ualmindeligt sure på mennesket.
Shepard søger mod The Citadel, for at få samtlige racer til at tage menneskenes fødeplanet tilbage og det ser allerede nu ud til at blive en episk kamp mod tiden.
